Projekt ColoNet – Systembiologischer Ansatz zur Integration von molekularer Diagnostik und zielgerichteter Therapie beim kolorektalen Karzinom

Teilprojekt: Molekulare Analyse experimenteller Modelle für das kolorektale Karzinom, insbesondere Analyse zur Dynamik von Schlüssel-Signalwegen mittels gezielter Interferenzexperimente undefinedmehr Information über ColoNet

Das kolorektale Karzinom ist die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland und eine der häufigsten Todesursachen nach Tumordiagnose. Neue Kombinationstherapien und die Entwicklung zielgerichteter Therapeutika wie Cetuximab haben die 5-Jahres-Überlebensrate auf 60% ansteigen lassen, trotzdem entstehen für palliative oder unwirksame Therapien Kosten in Höhe von ca. 50 000€ pro Patient und Jahr. Mit Hilfe zusätzlicher, in der Routine-Diagnostik einsetzbarer Biomarker könnten diese Kosten zum Teil vermieden werden. Ziel des Projektes „ColoNET“ ist die Erstellung eines in silico Modells der wichtigsten Signalweg-Prozesse im kolorektalen Karzinom mit Hilfe eines Systembiologie-basierten Ansatzes. Dieses theoretische Modell enthält genetische und epigenetische Alterationen, zum Teil quantitative mRNA und Protein Expressionsdaten sowie Signalweg Aktivierungs-zustände, die im kolorektalen Karzinom mögliche Informationen für eine prädiktive Aussage bei gezielten therapeutischen Interventionen am EGF-Rezeptor liefern. Von einem solchen Netzwerk-Modell wird langfristig eine Hilfestellung zur Verbesserung der therapeutischen Prädiktion erwartet. Dies soll durch ein tiefgreifendes Verständnis der Struktur Rezeptor-getriebener Signaltransduktions-Prozesse und deren Verhalten unter bestimmten therapeutischen Eingriffen erreicht werden. 

Das Teilprojekt generiert genomweite mRNA Expressionsdaten aus Kolonkarzinomlinien und Tumoren. Zum Teil werden bereits vorhandene Expressionsdaten für die zu entwickelnde Datenbank (Colo Base) zur Verfügung gestellt. Außerdem werden experimentelle Daten zu Pertubationsexperimenten in Rezeptortyrosinkinase /RAS Signaltransduktionsketten und nach geschalteten Pathways erhoben. Dies erfolgt mit Hilfe konventioneller Methoden und mit dem im Rahmen der Vorarbeiten etablierten Verfahren der Reverse Phase Protein Arrays (RPPA). Es existieren auch bereits Daten über die Expression und den Phosphorylierungs-status von Signalproteinen nach Hemmung der Signalkette mit Hilfe von in der klinischen Therapie bereits eingesetzten und experimentellen Inhibitoren. Neu etabliert wird die Phosphoplex- Plattform, welche die effektive und simultane Bestimmung phosphorylierter Effektorporteine und Substrate ermöglicht und als Ergänzung zu den RPPA dient.  Das Teilprojekt dient somit auf mehreren Ebenen als experimentelle Plattform für die Erhebung und Validierung der Kolontumormodelle und als analytische Plattform für die laufenden Tumorstudien.

Förderung

BMBF, MedSys-Programm

Leitung

Prof. Dr. rer. nat. Reinhold Schäfer
Stellvertretender Direktor Charité Comprehensive Cancer Center
t: +49 30 450 564 640